Miscelânea: a memória, o pó dos anjos e o remédio Arcalion

Por Matheus Pereira
Para o Bioquímica da Depre

Como que memorizamos informações? 

Pense num neurotransmissor. Qualquer um.

As chances são de que você tenha lembrado da dopamina. É a dopamina que azeita o funcionamento do nosso sistema de recompensa: é só comer um prato com bastante açúcar e gordura, ou encontrar amigos ou então transar para que se sinta uma sensação de prazer e de bem-estar. Neurotransmissor que explica o vício em cocaína e anfetaminas, a infâmia da dopamina lhe rendeu bastante fama. Acetilcolina, endorfina, noreprinefrina também estão no rol daqueles neurotransmissores bem lembrados.

E é uma tremenda injustiça se você não lembrou do glutamato (derivado do ácido glutâmico, essa molécula aí em cima) – quando eu disse para pensar num neurotransmissor. Trata-se do neurotransmissor excitatório mais comum em seu cérebro (e no cérebro dos outros mamíferos também, a propósito). "Tá, que legal, mas serve pra que?". Talvez a função mais importante do glutamato seja seu papel na memória. O hipocampo, que é a principal área do cérebro quando o assunto é a formação de memória, usa (muito) glutamato.

Se aprendermos uma nova língua, memorizamos todas as reações químicas do ciclo de Krebs ou então decoramos o número do nosso CPF, temos muito a agradecer ao glutamato. O fenômeno pelo qual ele faz isso se chama "Potenciação de Longa Duração" ou LTP, na sigla em inglês.

 

Ao aprendermos algo, fortalecemos nossas sinapses. Esse modelo de LTP mostra um aumento nos receptores NMDA (representados em azul), de glutamato (em esferas amarelas) e de íons cálcio (em esferas rosa). O LTP só ocorre após repetidas estimulações

Em miúdos, o LTP é o resultado do estudo constante de um mesmo material ou da repetição das mesmas informações. Durante esse processo, o glutamato vai sendo liberado, no hipocampo, por um neurônio pré sináptico e encontra receptores de dois tipos no neurônio pós sináptico. Há os receptores AMPA e os receptores NMDA, que normalmente ficam bloqueados por um íon de magnésio. Acontece que, se os receptores AMPA receberem estímulos o suficiente, o íon de magnésio acaba saindo dos receptores NMDA. E aí que está a chave para entender como formamos memória.

A saída do íon de magnésio dos receptores NMDA (que depende de quanto os receptores AMPA são estimulados) causa um influxo de cálcio no neurônio pós-sináptico. A grande concentração de cálcio desencadeia uma série de reações químicas que consagram o LTP. A sinapse entre aqueles dois neurônios, então, se torna muito forte. Assim, o neurônio pré-sináptico passa a liberar cada vez mais glutamato, enquanto o neurônio pós-sináptico se despolariza muito mais facilmente.

Em outras palavras: seu aprendizado depende da constante estimulação dos seus neurônios, o que só pode ser conseguido com bastante revisão de conteúdo. Cientificamente, vale mais estudar pouco, mas com certa frequência, sobre algum assunto; do que estudá-lo por um dia inteiro e não revisá-lo mais.

Mas o glutamato não serve só para memória, não. E aí que está: os neurônios sensoriais, aqueles que captam os estímulos, são uns dos que mais utilizam o glutamato. Então, imagina só: se não fosse por aquelas moléculas de glutamato sendo liberadas em sua sinapse, você não seria capaz de "sentir" o mundo exterior. Isso pode soar pura ficção científica, mas não é. Você pode deixar de receber as informações sensoriais e se livrar de qualquer sensação. Ou quase isso.

Dissociado

O pó dos anjos ou fenilciclidina é um antagonista dos receptores de NMDA

Há drogas que são capazes de entupir aqueles receptores NMDA do glutamato. E, com isso, as funções do glutamato – desde as cognitivas até as sensoriais – ficam comprometidas, pois o neurônio não é mais despolarizado (ou "estimulado"). Uma dessas drogas é a cetamina (carinhosamente chamada de Special K). A cetamina é usada nos hospitais até hoje. Mais barra pesada que ela é o pó do anjo, ou fenilciclidina.

Em inglês, essa droga é conhecida como PCP. Trata-se de um poderoso inibidor dos receptores de glutamato. E, daí, o PCP produz seus efeitos anestésicos dissociativos. Os usuários relatam uma "sensação de separação" do ambiente, como se este fosse desaparecendo até se tornar inexistente. Dormência, dificuldades em falar e andar são alguns dos efeitos. No entanto, o efeito mais preocupante são quadros psicóticos que, algumas vezes, são virtualmente idênticos aos da esquizofrenia. Esses quadros psicóticos envolvem violência extrema.

Vale a pena dar uma olhada nessas cenas do filme norte-americano Desperate Lives. A tentativa era de fazer uma campanha anti-drogas. Nas cenas, a atriz Helen Hunt cheira o pó dos anjos e entra num quadro psicóptico. Digamos que o filme foi "um pouco" fora da realidade e teve excelentes efeitos especiais.

As lesões de Olney

Brincadeiras a parte, o PCP e outras drogas que antagonizam o glutamato nos receptores NMDA podem ter efeitos terríveis. Más notícias: literalmente, você pode ficar com buracos no cérebro se quiser experimentar sua "alucinação dissociativa". Até hoje, não foi nada observado em humanos (lembrando que a cetamina é usada nos hospitais para anestesia e sedação). Em ratos, porém, foi comprovada extensivamente a formação de vácuolos nos neurônios, após a exposição aos inibidores dos receptores de NMDA. O resultado final, após uma cascada de efeitos bem documentados, é a necrose dos neurônios com formação de lesões irreversíveis no cérebro dos roedores.

 

A dizocilpina e a fenilciclidina tem muitas semelhanças químicas. Isso explica porque elas conseguem se encaixar nos mesmos receptores proteicos. Elas são as mais poderosas da classe dos antagonistas de NMDAR

Na lista de antagonistas do NMDA mais tóxicos, o pó dos anjos figura em segundo lugar. O campeão aqui é uma droga chamada de dizocilpina. Ela só existe (até onde se sabe) em laboratórios, onde também é chamada de MK-801. No início dos anos 80, os efeitos sedativos da dizocilpina eram promissores para uma equipe de pesquisadores do laboratório Merck. Eles haviam achado um novo remédio para lidar com convulsões. Infelizmente, a dizocilpina logo mostrou seus efeitos devastadores no cérebro dos roedores. Além de apodrecer o cérebro dos animais, causando déficits cognitivos severos (com inibição também da LTP, é claro), os cientistas notaram que o MK-801 causava "reações psicóticas". E, se temos dizocilpina sendo sintetizada por aí até hoje, é justamente para isso: imitar a psicose em animais para fins experimentais.

Mas... O quanto que a dizocilpina é controlada? E se alguém desse um jeito de usar? É seguro dizer que no máximo algumas dezenas de pessoas já tiveram a dizocilpina viajando em sua corrente sanguínea. Mas elas existem. Alguns relatos do uso da dizocilpina são encontrados, em inglês, no site Erowid. Mas cabe a cada um acreditar neles ou não.

A vitamina B1

Mas o futuro parece promissor para o uso clínico do MK-801 ou dizocilpina. Pelo menos, algumas pesquisas recentes mostram que certas substâncias podem prevenir a neurotoxicidade dessa droga e até mesmo reverter os déficits cognitivos que ela causa. Uma dessas substâncias é a sulbutiamina, um derivado da vitamina B1 (tiamina). Enquanto a vitamina B1 não consegue cruzar muito bem a barreira que divide o cérebro do sangue, por não ser lipossolúvel; a sulbutiamina consegue, sendo lá transformada em tiamina. Essencialmente, sulbutiamina nada mais é, para todos os efeitos, que um veículo para entregar a vitamina B1 em largas doses aos neurônios.

É provável que os ésteres de tiamina sejam
essenciais para (ou estimulem a
ocorrência da LTP). 

A sulbutiamina pode ser comprada em praticamente qualquer farmácia, com o nome fantasia de Arcalion. Fabricado pelo laboratório Servier, a indicação do Arcalion é, de acordo com a bula: "tratamento das astenias físicas, psiquícas e intelectuais". Astenia nada mais é que um esgotamento e cansaço extremo. Então, basicamente, o Arcalion serve para dar uma "energia"? Parece ser bem mais que isso. Um estudo francês mostrou que ratos que recebiam sulbutiamina se davam melhor em alguns testes de memória do que os colegas que recebiam placebo. Mas mais chocante que isso, os pesquisadores resolveram também administrar a dizocilpina para os ratos. E o resultado: "a dizocilpina prejudicou o aprendizado e a lembrança da tarefa no grupo (de ratos) que recebeu placebo, mas não nos grupos que foram tratados com sulbutiamina, o que sugere que a sulbutiamina pode inibir a amnésia causada pelo bloqueia dos receptores NMDA de glutamato".

Em resumo, a vitamina B1 – quem diria – pode evitar alguns dos efeitos desastrosos de uma droga super potente. Mas, é bem mais que isso: a descoberta dos franceses indicam que a sulbutiamina modula positivamente o glutamato. Com a intensificação da ação desse neurotransmissor, o mecanismo de LTP pode ocorrer mais facilmente. Então, seria a sulbutiamina um aliado da memória. Os cientistas vão ainda mais além. Revirando o baú, lá em 1984, um estudo administrou altas doses da sulbutiamina para ratos. E, após 10 dias, houve um aumento de 10% no uso de colina pelos neurônios do hipocampo. A colina é a base para construir a acetilcolina, um neurotransmissor envolvido na formação de memórias, assim como o glutamato. "Esses resultados indicam que a sulbutiamina melhora a consolidação da memória e que esses efeitos se devem, possivelmente, por causa de um aumento na atividade colinérgica no hipocampo".

Um problema que me atormenta

PS 1: A deficiência de tiamina, comum em alcoólatras, produz um quadro clínico terrível: a encefalopatia de Wernicke, uma doença neurológica. O paciente sente-se confuso, pode ter problemas para articular a fala e até mesmo paralisia do músculo do olho. Se for "sortudo" o suficiente, a deficiência de vitamina B1 também causa a síndrome de Korsakoff, com amnésia e problemas cognitivos severos. Forma-se, então, a síndrome de Wernicke-Korsakoff.

Qual é o tratamento? O mais convencional é a administração de 100mg de tiamina intravenosa. No entanto, lembre-se que a tiamina tem extrema dificuldade para atingir o sistema nervoso, por não ser lipossolúvel. A sulbutiamina, por outro lado, cruza facilmente a barreira hematoencefálica, sendo muito melhor absorvida. Assim, a sulbutiamina age diretamente no cérebro. É, então, por lógica, o melhor tratamento para uma doença neurológica causada pela deficiência de vitamina B1. Só que, curiosamente, se você pesquisar "sulbutiamina Korsakoff" ou "sulbutiamina Wernicke" no Google, os resultados são praticamente inexistentes.

PS 2: Se o assunto é melhorar a memória, a sulbutiamina perde feio para as ampaquinas.