Anatomia da episiotomia

A episiotomia é um corte feito (em geral médio-lateralmente) da vagina em direção ao reto, no períneo. Seu objetivo é facilitar a saída do bebê - o que pode ser necessário em muitos casos.

Quando a incisão não é mediana, mas, sim, médio-lateral, o corte lesiona o músculo bulboesponjoso - que se estende da parte anterior do ânus em direção ao clitóris. Esse músculo é responsável por contrações vaginais voluntárias que a mulher pode realizar durante o sexo. 

Esse músculo também facilita a entrada de sangue nos corpos cavernosos do clitóris, de modo que o seu corte pode impedir a ereção do clitóris. O nervo posterior labial inerva o músculo bulboesponjoso. Ao cortar tal músculo, pode-se danificar este nervo, sendo assim possível que a mulher tenha insensibilidade ou apresente dores durante a relação sexual.

O músculo pubococcígeo também pode ser afetado em algumas incisões, de modo que isso enfraquecerá a musculatura do assoalho pélvico.

A mucosa vaginal posterior e o epitélio da fossa navicular são cortados também.

O trajeto dos espermatozoides

Os espermatozoides são produzidos nos túbulos seminíferos - que são finos enovelamentos localizados no interior dos testículos. É nesses túbulos que se dá não apenas a produção de hormônios sexuais - como a testosterona, pelas células intersticiais (ou de Leydig), mas também a espermatogênese. 

A espermatogênese compreende a formação de espermátides - células germinativas haploides - e, logo depois, a espermiogênese. Na espermiogênese, o DNA nuclear torna-se muito condensado. O complexo de Golgi produz enzimas específicas e se acumula em torno do núcleo, formando o acrossoma. Em seguida, é formado o flagelo, a partir do centríolo. As células de Sertoli, que compõem o túbulo do seminífero, fagocitam as partes de citoplasma residual, que não serão aproveitadas.

Após a produção dos espermatozoides, eles migram, por meio dos ductos eferentes, para a porção cefálica do epidídimo, estrutura que recobre o testículo. Os ductos epididimários recolhem os espermatozoides que foram produzidos nos túbulos seminíferos e os armazenam. 

Mais que "guardar" os gametas masculinos, o epidídimo é o ambiente que permite a maturação dos espermatozoides. No epidídimo, o espermatozoide sofrerá intensas alterações morfológicas e bioquímicas - ganhando motilidade progressiva e maiores chances de sucesso na fecundação. Ao alcançarem a porção caudal do epidídimo, os espermatozoides são conduzidos para os ductos deferentes.

Os ductos deferentes são tubos pareados que passam pelo abdome, contornam a bexiga e fundem-se com as glândulas seminais. As glândulas seminais estão localizadas na face posterior da bexiga. Tais glândulas acumulam líquido nutritivo que será liberado no momento da ejaculação, para compor o sêmen, junto com os espermatozoides. Das glândulas seminais, partem o ducto ejaculatório, que desemboca na uretra.

A próstata está localizada logo abaixo, englobando em seu interior a uretra. A próstata tem a função de liberar secreções nutritivas que comporão o sêmen. A uretra intraprostática se inicia no colo da bexiga e percorre toda a próstata.

Há depois, a uretra membranácea, que percorre desde o ânus até a raiz do pênis (trajeto perineal). Entre a próstata e o bulbo do pênis, estão as glândulas bulbouretrais, que secretam secreções que limpam o canal da uretra antes da passagem dos espermatozoides.

Por fim, há a uretra esponjosa, que percorre todo o pênis, abrindo-se no óstio externo da uretra. É importante citar que, ao serem expelidos no sistema reprodutor feminino, os espermatozoides ainda devem sofrer a capacitação. Esse processo, que ocorre ao longo do caminho para a tuba uterina, aumenta a motilidade do flagelo e expõe na superfície da membrana plasmática do espermatozoide proteínas que possibilitarão sua ligação à zona pelúcida do ovócito.

Controle gênico do ciclo celular

Conceitue ciclo celular

O ciclo celular pode ser conceituado como o período de vida de uma célula. Esse ciclo compreende todas as etapas que ela passa entre duas divisões celulares.

Descreva o que ocorre em cada fase do ciclo celular

A intérfase ocupa a maior parte do ciclo celular. Nesta etapa, a célula se prepara para iniciar uma nova divisão. Na fase seguinte, a mitose, ocorre o processo de divisão propriamente dito - houvendo partição do núcleo e do citoplasma, dando origem a duas células-filhas.

A intérfase pode ser sequencialmente dividida em subfases. A fase G1, quando a célula aumenta de tamanho e replica suas organelas, precede a fase S, que é quando ocorre a duplicação do material genético - evento que é fundamental para a divisão celular. Durante a fase G2, ocorre uma preparação para a mitose com, por exemplo, a síntese de microtúbulos.

A mitose pode também ser dividida em prófase, metáfase, anáfase e telófase.

Estude quando ocorre o checkpoint

Há várias proteínas que regulam o ciclo celular, determinando se a célula continuará se proliferando ou deverá interromper o processo. 

Uma família de enzimas quinases de proteínas, denominadas quinases dependentes de ciclinas (Cdks) tem papel importante no controle do ciclo celular. A função dessas Cdks é transferir grupos de fosfato para outras proteínas. 

As ciclinas - que tem um padrão cíclico de síntese e degradação durante as fases do ciclo celular (sintetizadas na intérfase e degradadas ao fim da mitose) - unem-se às Cdks. Quando as Cdks unem-se às ciclinas, elas podem desempenhar suas funções (daí, ser "dependente de ciclina). Isto significa que a montagem do complexo Cdk-ciclina - controlado pelo acúmulo e pela degradação das ciclinas - pode fosforilar proteínas-alvo.

Em miúdos; as ciclinas oscilam ao longo do ciclo celular. Quando elas estão presentes, elas associam-se às Cdks. As Cdks, por sua vez, são as subunidades do dímero Cdk-ciclina que tem a propriedade de fosforilação. Sua atividade é dependente da ciclina.

Nas células humanas, há três momentos de checkpoint estratégicos. O primeiro deles sucede-se no final da fase G1, antes que haja a duplicação do material genético. Ocorre a produção de ciclina D e ciclina E. A Cdk 2 liga-se à ciclina E (formando quinases ativas); enquanto a Cdk 4 liga-se à ciclina D. A fosforilação de proteínas específicas garante que haja continuidade do ciclo celular.

Na próxima fase, a ciclina A complexa-se com Cdk2, que garante a replicação do DNA. Ao mesmo tempo, na fase de G2, a ciclina B complexa-se com Cdk 1 e promove a mitose. Esse complexo recebe um nome especial: MPF (fator de promoção da mitose).

Fase G1:

Ciclina D - Cdk 4

Ciclina E - Cdk 2

Fase S:

Ciclina A - Cdk 2

Fase G2:

Ciclina B - Cdk 1

Além disso, na metáfase, o complexo Ciclina B - Cdk 1 também atua durante a metáfase, a fim de garantir que todas as cromátides irmãs estão ligadas às proteínas do fuso de divisão celular.

O papel das CAKs

Apesar de regularem a atividades das Cdks (quinases dependentes de ciclina), as ciclinas não são suficientes para ativar o dímero. É preciso de uma outra enzima - a Cak (quinase ativadora de Cdks). A Cak fosforila um aminoácido específico na cadeia da Cdk, permitindo que ela mude seu estado conformacional - tornando o complexo Cdk-ciclina mais apto a fosforilar as proteínas-alvo do ciclo. Essa fosforilação só ocorre quando a Cdk está parcialmente ativa, isto é, quando ela está complexada com a ciclina.

Ubiquitinação

Para que seja bloqueado algum processo, as ciclinas produzidas podem sofrer ubiquitinação (e assim, destruição).

Reguladores negativos do ciclo celular:

A proteína Wee 1 pode fosforilar certos sítios no complexo Cdk-ciclina, inibindo a sua atividade. Trata-se de um regulador negativo do ciclo celular, portanto.

Ao mesmo tempo, a proteína Cdc25, que é uma fosfatase, permite a desfosforilação desses sítios, garantindo que a Cdk-ciclina retome sua atividade.

Princípios farmacocinéticos

A farmacocinética está inserida na dinâmica de interação entre fármaco e corpo. Em termos bem simplistas, a farmacocinética costuma ser referida como "o que o corpo faz com o fármaco" - envolvendo processos que vão desde a absorção até a excreção.

Quando um fármaco é administrado por via enteral, especialmente a via oral, ele deve ser absorvido no sangue a partir do seu sítio de administração (como o intestino), distribuído para o tecido alvo, onde será o sítio de ação (como o cérebro, no caso de um medicamento benzodiazepínico, como o clonazepam). Finalmente, depois de provocar o seu efeito, o fármaco deve ser eliminado a uma velocidade razoável por excreção do corpo.

Veja que, até atingir o tecido-alvo, no caso de uma droga como o clonazepam, são várias as barreiras que devem ser permeadas: deve atravessar os tecidos que compõem a parede do intestino, as paredes do capilares que irrigam esse órgão, a barreira hematoencefálica e, então, as paredes dos capilares que irrigam o cérebro.

Formas de permeação dos fármacos - o caminho até o sítio-alvo

Há vários mecanismos que permitem que os fármacos, quando não aplicados diretamente em seu sítio de ação (ex: aplicação de compostos com ação tópica), possam atingi-lo. Tanto na absorção (passagem para a corrente sanguínea) quanto na distribuição (passagem reversível para o sítio de ação), o fármaco deve transpor uma membrana plasmática. Isso pode ser feito por:

Difusão lipídica: a característica lipoproteica da membrana plasmática implica que fármacos apolares (lipossolúveis) sejam melhor capazes de cruzá-la. No entanto, como as membranas plasmáticas separam uma fase aquosa de outra, o fármaco deve ser hidrossolúvel também. A velocidade de absorção do fármaco, como será visto, depende do coeficiente de partição lipídica:aquosa. 

Gases e moléculas apolares, ou moléculas hidrofílicas pequenas (água) podem transpor a membrana plasmática. Moléculas ionizadas ou moléculas polares grandes não podem.

Difusão por canais de água: se dá por meio de junções apertadas da membrana epitelial e do revestimento endotelial, por poros aquosos. Essas moléculas não podem ser excessivamente grandes.

Transportadores especiais: por meio da difusão facilitada ou do transporte ativo, moléculas grandes conseguem cruzar a membrana plasmática (por exemplo, é o caso da glicose, que chega ao sangue, a partir do intestino, por meio de ambos mecanismos). Fármacos com características apropriadas podem se ligar a receptores de superfície da célula e, assim, transpor a membrana plasmática.

Partição

A partição lipídica:aquosa de um fármaco determina a velocidade com que a molécula se move entre os meios aquoso e líquido. No caso de ácidos fracos e bases fracas (que ganham ou perdem prótons de acordo com sua carga elétrica), sua capacidade de se mover do meio aquoso para o lipídico ou vice-versa varia de acordo com o pH do meio. 

Ao portarem carga elétrica (ou seja, estarem na fase ionizada), essas moléculas atrairão moléculas de água e formarão um complexo polar - relativamente hidrossolúvel e insolúvel em lipídios. Caso o fármaco porte carga elétrica, portanto, será mais difícil para ele transpor membranas lipoproteicas - o que requer relativa lipossolubilidade.

Grande parte das moléculas usadas hoje são ácidos fracos ou bases fracas - ou seja, moléculas neutras que podem se dissociar reversivelmente em ânion e em próton. 

Por exemplo, o ácido acetilsalicílico (aspirina) é um ácido fraco. Isso significa que, caso haja um excesso de acidez no estômago, ele será mais facilmente absorvido. Isso se dará pela Lei de Ação das Massas - que favorecerá a sua forma neutra e não a sua forma ionizada, que liberaria ainda mais íons H+, aumentando a acidez. Assim, em meios ácidos, é melhor absorvida.

Ácidos fracos: dissociam-se para a forma ionizada (liberam H+) quando estão em pH alto.

Mantém-se na forma neutra (sem liberação de íon H+) quando estão em pH baixo. São mais absorvidos em pH baixo.

Já a pirimetamina, um fármaco anti-malárico, é uma base fraca. Isso significa que, em determinados momentos, ela pode ganhar um próton (um íon H+), formando, assim, um cátion. Esse acontecimento se dará em ambientes com teor ácido elevado. Nesse caso, a pirimetamina, neutra, reagirá com os íons H+, a fim de diminuir a acidez do local, como preconiza a Lei de Ação das Massas. Essa reação culminará na diminuição da concentração de H+, mas também resultará na conversão da pirimetamina para a sua forma ionizada - menos absorvida. Desse modo, em ambientes alcalinos, há maior preservação da forma neutra das bases fracas.

Bases fracas: em pH baixo (acidez), irão receber íons H+ e estarão em sua forma ionizada, pouco lipossolúvel.

Em pH alto (alcalino), não irão reagir com íons H+, mantendo-se em forma neutra.

Efeitos da partição na excreção de fármacos (aprisionamento)

Tais princípios repercutem na manipulação da excreção de um fármaco pelo rim, o que pode ser desejável em casos de overdose, por exemplo. É importante prevenir que o fármaco seja reabsorvido a partir do túbulo renal - o que pode ser feito induzindo um estado ionizado, não lipossolúvel do fármaco, o que será dissonante com a forma melhor (re)absorvida do fármaco. A isso, chama-se "aprisionar" o fármaco na urina.

Assim, ácidos fracos serão mais facilmente excretados caso a urina esteja alcalina - isso favorecerá sua dissociação iônica em ânion e em íons H+. Já as bases fracas serão mais facilmente excretadas caso a urina esteja ácida - isso favorecerá com que elas reajam com os íons H+, ficando, então, na sua forma ionizada. 

Absorção de um fármaco

Define-se como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma.

Biodisponibilidade

A biodisponibilidade diz respeito à fração da droga que é aproveitada - isto é, que, após ingerida, chega à corrente sanguínea (considerando a sua facilidade de absorção e o seu metabolismo pelo fígado). 

Antes de cair na circulação sistêmica, as drogas devem ser absorvidas - para isso, atravessam várias barreiras fisiológicos. Ainda, elas devem enfrentar a primeira passagem pelo fígado: quando saem do intestino, caem na veia porta hepática, atingem o fígado, são metabolizadas enzimaticamente. Só então, chegará ao sistema circulatório sistêmico. Nos casos das vias parenterais, a intravenosa tem biodisponibilidade de 100%.

Absorção: fármacos excessivamente hidrofílicos ou excessivamente lipofílicos não são bem absorvidos. Isso pode reduzir substancialmente sua biodisponibilidade, isto é, a sua capacidade de ser aproveitado (chegar à circulação sistêmica).

Eliminação de primeira passagem: o fígado é, comumente, o responsável por metabolizar fármacos antes que eles atinjam a circulação sistêmica. Esse órgão receberá o fármaco por meio da veia porta, que parte do intestino. Além disso, o fígado pode lançar parte do fármaco na bile. Em pacientes com cirrose hepática, a depuração do medicamento pelo fígado é muito menor, o que permite aumentos substanciais da disponibilidade do fármaco.

Medicamentos SR

Medicamentos SR (Sustained Release) são aqueles em que uma fração é liberada instantaneamente, enquanto uma dose restante do princípio ativo é gradualmente liberada. Ou seja, permitem um efeito rápido e sustentado.